Jun Nakabayashi
(Department of Biology, Faculty of Sciences, Kyushu University)

06/02/13, 13:30 at Room 1203 (2nd floor of building 1 of the Faculty of Sciences)

Cell receives the various signals from the environment. These signals are transduced by the specific pathway from membrane to nucleus. Recently, many new genes regulating the intracellular signal transduction has been identified. The detailed mechanism of the signal transduction becomes clear. The signal transduction is regulated by the networks of the protein-protein interaction. The networks regulating the signal transduction is very complicated. So it is very difficult to understand how each protein modification in the signal network influences the final result of the signal transduction. To investigate the dynamics of the intracellular signal transduction, we construct mathematical models for the signal transduction pathway. In this seminar, there are two major topics. First topic is about the signal cascade. There are well known signal transduction pathways composed of the sequential multi-step chemical reactions. We construct a mathematical model for MAPK pathway. MAPKs transduce the signal regulating cell growth and differentiation through the cascade of the phosphorylation. We especially focus on the speed of the signal transduction in this study. We investigate the condition that the speed of signal transduction is accelerate by the cascade. Next I will show a model for the caspase cascade. Caspases play a critical role in regulating the apoptotic signal transduction. We collaborate with Dr. Sakamaki and his colleagues. They develop the real time imaging system to measure the activity of the specific caspase in vivo. The data obtained from in vivo experiments is compared with the result from our model. Second topic is about protein complex formation. It is known that many proteins form homo- and/or hetero- protein complexes to function. We construct a mathematical model for the apoptosome assembly. Apoptosome is a huge protein complex including caspase-9. Apoptosome is the final executioner of the apoptosis. It is reported that apoptosome is composed of homo-heptamer of Apaf-1 (Apoptotic Protease Activating Factor-1). In this model, the homo-oligomer assembly is considered. We also construct a model for Smad complex formation. Smad is well conserved transcription factor transducing TGF-β signal. Unlike the Apaf-1, Smads form the heteromeric complex on the promoter of the target genes to regulate their expression. In this model, hetermomeric complex formation is considered. We investigate the relationship between the speed and the efficiency of protein complex formation in the signal transduction pathway. 細胞は外界からさまざまなシグナルを受容しています。受容されたシグナルは特異的なシグナル伝達経路によって細胞膜から核内へと伝達されます。近年、シグナル伝達系に関わる様々な遺伝子が同定されており、シグナル伝達系制御機構の全貌が解明されつつあります。シグナル伝達系はタンパク修飾反応の複雑 なネットワークで制御されています。このネット ワークは非常に錯綜しているため、個々のタンパク修飾反応が、シグナルの最終的な出力にどのように影響するかを理解することは困難になっています。我々はシグナル伝達系の動態を調べるために、シグナル伝達経路の数理モデルを構築し研究しています。今回のセミナーでは今までに我々が行った研究から主に二つの研究について報告したいと思います。まず最初の研究はシグナルカスケードに関するものです。シグナル伝達経路の中には階層的なタンパク修飾反応の連鎖（カスケード）によって構成されているものがあります。MAPKシグナル伝達経路はそのようなシグナル経路の代表的な例です。MAPKシグナル伝達経路では、リン酸化反応のカスケードによってシグナルが伝達されます。我々は特にシグナルの伝達速度に注目し、カスケードによってシグナルの伝達速度が加速する条件を調べたので報告します。次にcaspaseカスケードのモデルについて紹介します。caspaseはシステインプロテアーゼの一種ですが、アポトーシスシグナルがcaspaseカスケードによって伝達されることが知られています。我々は京都大学の酒巻先生のグループと共同研究を行いました。彼らはcaspase活性を一細胞内で測定できるリアルタイムイメージングシステムを構築しています。このリアルタイムイメージングシステムによって得られた実験データとモデルの結果とを比較することにより、caspaseカスケードの持つ特性を調べています。次の話題はタンパク複合体形成に関する研究です。細胞内のタンパクの中には機能を発揮するためにホモあるいはヘテロのタンパク複合体を形成するものが多く見られます。タンパク複合体形成がシグナル伝達系に与える影響について数理モデルを使って検討しました。今回のセミナーではアポトソーム形成のモデルとSmad転写複合体形成のモデルについて報告します。アポトソームは巨大なタンパク複合体で、caspase-9を含むアポトーシスの実行因子の一つです。アポトソームはApaf-1(Apoptotic Caspase Activating Factor-1)のホモ7量体から構成されていることが報告されています。これはホモ複合体形成のモデルになります。一方SmadタンパクはTGF-βシグナルを伝達する転写因子ですが、標的遺伝子のプロモータ上でヘテロ3量体を形成することが報告されています。これはヘテロ複合体のモデルになります。これらのモデルを使ってタンパク複合体形成の速度と効率の関係について研究したので紹介します。

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