高齢化社会の進展に伴い老年期の痴呆性疾患は増加しつつあり、その対策は医学的に も社会的にも重要な問題である。アルツハイマー病（Alzheimer's disease以下AD）は 進行性の痴呆性疾患であるが、現在老年期の痴呆性疾患の半数以上を占めている。そ の診断は死後の病理解剖によって確定され、神経細胞の脱落、老人斑（Senile Plaque以下SP)、神経原繊維変化（Neuro-Fibrillary Tangle以下NFT）等の特徴的な病 理所見を示す。SPはβアミロイド（Amyloid-beta以下Aβ）と呼ばれる40または42アミ ノ酸の不溶性のペプチドが神経細胞外の空間に蓄積したものである。Aβは約700アミ ノ酸の前駆体タンパク（Amyolid Precursor Protein以下APP）の一部がタンパク切断 酵素（β,γ-secletase）に切り出されることによって産生される。一方、NFTは過剰 にリン酸化した微小管結合タンパクであるタウタンパク（tau-protein）が螺旋状に絡 まった繊維状の構造物で、神経細胞内に蓄積する。SPは疾患特異性が高く、ADにおい て最初期に出現する病変であるのに対し、NFTはAD以外の神経変性を起こす疾患でも出 現すること、また遺伝性の家族性AD家系においてAPP遺伝子およびγ-secletaseの構成 タンパクの遺伝子（presenilin-1,2）に突然変異が発見され、より凝集しやすいAβ 42分子種が増加していることから、現在ではAβ蓄積がADの本態であるとするアミロイ ド仮説が提唱され、支持されている。アミロイド仮説では、ADの進行過程において、 まず最初にAβの蓄積が起こると考えられている。蓄積したAβは老人斑を形成し、そ の神経毒性により周囲の神経細胞に障害を与え神経細胞の変性を引き起こす。そして 神経変性の結果、NFTが形成されることとなる。模式的に示すと

Aβ蓄積（老人斑形成）→神経毒性→神経変性→神経細胞の脱落、NFT

というプロセスで、ADの病理過程が進行すると考えられている。 APPは神経毒性を持つと考えられるAβをその一部に含むが、正常の神経細胞でも発現 している。その生理的機能について、近年神経伝達物質や神経栄養因子との相互作用 が明らかになり注目を集めている。今回、これらの知見を取り入れたアミロイド仮説 に基づくADモデルを構築したので報告する。このモデルは弧発性、家族性ADの発病過 程を良く再現していると考えられる。ADは数十年かかり発病するきわめて進行の緩徐 な過程であり、またヒトに特異的な疾患であるため、その進行過程の中には動物実験 あるいは細胞生物学的な手法では再現の困難な現象を含んでいると考えられる。この ため今回示したようなモデルによる解析が、AD発病過程を理解する上で重要な役割を 果たすと考えている。今後はより詳細な分子病理学的な知見を取り込んだモデルを構 築し、さらに解析を進めたいと考えている。

Recently, the prevalence of senile dementia continues to increase along with increased human life expectancy. The countermeasure to the senile dementia become more important medically and socially. Alzheimer's disease (AD) is chronic neuro-degenerative disease and one of the most common cause of senile dementia. The definitive diagnosis of AD relies on the post moral assessment with specific pathological change such as defects of neurons, senile plaque (SP) and neurofibrillary tangle (NFT). SP is the deposition of amyloid-beta (Aβ) that contains 40 or 42 amino acid residues. Aβ42 is more hydrophobic than Aβ40 and tend to aggregate. Aβ is generated by proteolytic reaction of β and γ-secletase from Amyloid-β precursor protein (APP) that contains about 700 amino acid residues. While NFT consists of twisted filaments containing hyper phosphorylated tau-protein which binds to microtubles. It is shown that SP is the most earliest and specific pathological change in AD, though the NFT appear in another neurodegenerative disorder. In genetically inherited form of AD, mutation was discovered in APP gene and in presenilin-1,2 (PS-1,2) gene which code one of the component of protein complex which have the γ -secletase activity. In patient brain with familial AD, the amount of Aβ 42 increases because of alteration of Aβ metabolism. Consider these observations, "amyloid hypothesis" which consider that the depositions of Aβ is primary and essential event in AD pathogenesis is therefore the dominant theory in the field. The deposited Aβ generate senile plaque, and then surrounding neurons of SP is affected with its neurotoxicity which cause the degeneration of neurons. The defect of neurons and NFT are generated resulting from neurodegenration. The process of AD is schematically diagramed as follow:

deposition of Aβ→neurotoxicity→neurodegeneration→defect of neurons and NFT

Although Aβ peptide sequence which is speculated to have the neurotoxicity is contained in APP, APP is expressed in normal neurons and in many types of cells. Recently it is revealed that close relationships exist between the function of neurotrophic factors, APP and neurotransmitters. We construct the model based on the amyloid hypothesis including these new findings. This model represent the process of both sporadic and familial AD. It is considered that the progression of AD is very slow, because the age of onset of AD is over 65 years of age. It is difficult to mimic the progression of AD by animal model and/or cell biological techniques. It will becomes important to use mathematical model to reveal the pathogenetic process of AD and/or to judge the effectiveness of drugs. I want to construct the model of AD adopting the more detailed molecular mechanism and analyze further.