The analysis on JAK-STAT pathway - Robustness of defense reaction

Emi Shudo
(Mathematical Biology, Department of Biology, Kyushu University, Japan)

04/03/09, 1:30 at Room 3631 (6th floor of building 3 of the Faculty of Sciences)


JAK/STAT signal transduction pathway included in macrophage etc. transduces the class I/II cytokine receptor signals. STAT molecules in cymosely are phosphorylated by IFNRJ. The phosphorylated STAT homo-dimers are translocated to the nucleus and works as the transcription factors of antivirus molecules and SOCS1. SOCS1 suppress the phosphorylation of STAT in cytosol. Hence, SOCS1 plays an important role in negative feedback of production of antivirus molecules. In SOCS1 KO mice, antivirus molecules are produced excessively and KO mice died in 2-3 weeks after their birth. Yamada et al (2003) studied the dynamics of JAK/STAT pathway with using parameters estimated by experimental data (in vitro).

In SOCS1 KO mice, the antivirus molecules level in steady state shows S-shape response for initial abundance of interferon-gamma. It indicates that this system is less likely to react to noise.

We made the alternative models of JAK/STAT pathway in which the phosphorylated STAT monomers, not dimers, are translocated to the nucleus etc., and compared the sensitivity of parameters, which change the transcription speed directly.

マクロファージなどに存在するJAK/STAT シグナル伝達経路は,Class I/II サイトカ インレセプターシグナルを伝達する.STAT分子は,IFNRJによりリン酸化を受け,ホモダ イマーを形成後核内へ移行し,抗ウイルス分子群やSOCS1の転写因子として働く.SOCS1 は細胞質内のSTATのリン酸化を抑制することで,抗ウイルス分子群生産を抑える.(ネガ ティブフィードバック) SOCS1ノックアウトマウスでは,抗ウイルス分子群の過剰な生 産により,生後2-3週間以内に死亡する.
 山田ら(2003)は,実験(in vitro)から測定されたパラメータを用いて,JAK/STAT シグ ナル伝達経路のダイナミクスについて調べた.
山田ら(2003)が用いたシミュレーションでは,さまざまなifn-gamma量に対し,定常状 態での抗ウイルス分子群の量が非線型な応答をする(S-Shape).このことは, JAK/STAT シグナル伝達経路がノイズに対して応答しにくい系であることを示す.
Yamadaらが用いたモデルの他の手段として,別のモデル(リン酸化されたSTATのモノ マーが核移行等)を作成し,mRNAの転写に直接関係するパラメータの感度を比較した.


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