Cells receive various signals from their environments. It is important to understand the mechanism of cells adapting to the changes of their environments. Recently, many genes regulating the intracellular signal transductions are identified according to the progress of the molecular biological technique. The interactions of genes regulating the intracellular signals are so complex that it is difficult to intuitively understand the dynamics of the signals. The signals received by cells are transduced from the cell membrane to the nucleus through the specific pathway to regulate the expression of the target genes. The signals are regulated by protein modifications such as phosphorylation, proteolysis and ubiquitination. To investigate the dynamics of intracellular signal transductions, I construct the mathematical models of signal transduction pathways based on the known protein interactions. I will show three subjects.

1) a model of MAPK pathway.
2) a model of apoptosome assembly.
3) a model of APP metabolism.

First, I will show the model of MAPK pathway. Many signal pathways composed of the multistep phosphorylations are known in the cell for example MAPK, CAMK, JAK/STAT and SMAD pathways. The model of the signal pathway composed of multistep phosphorylation is constructed to investigate the role of cascade regulating the signal.

Second, I will show the model of apoptosome assembly. Though many signals are regulated by protein modification in cells, regulating the signal by oligomerization is the feature of the mitochondrial pathway of the apoptotic signal. The model reveal the dynamics of the apoptotic signal regulated by the oligomerization.

Third, I will show the model of APP metabolism. APP is the precursor of the amyloid-beta peptide known as the causative subject of Alzheimer's disease. The metabolism of APP is affected by the signal of acetylcholine which is the neurotransmitter. To investigate the interaction between the neuronal signal and the production of the amyloid-beta, the model of APP metabolism is constructed based on the proteolytic reactions of APP.

細胞は環境からの様々な刺激に対して、細胞内の状態を変化させて対応して いる。細胞が環境に適応するメカニズムを明らかにすることは重要である。分 子生物学の発展により、細胞内のシグナル伝達を制御する遺伝子が数多く同定 されてきた。これらの遺伝子の遺伝子間相互作用は非常に複雑なので、シグナ ルの動態を直観的に理解することは困難である。細胞が感知した環境からのシ グナルは細胞膜から核内へと特定の経路を経て伝達され、標的遺伝子の発現を 制御している。これらのシグナルは、リン酸化やタンパク分解、ユビキチン化 などのタンパク修飾反応によって制御されている。現在我々は既知のタンパク 質間相互作用の情報に基づいて、細胞内情報伝達系の数理モデルを構築し研究 している。今回のアドバイザリコミッティーでは、３つの演題について報告す る。
１）MAPK 経路のモデル
２）アポトソーム形成のモデル
３）APP代謝のモデル
まず、MAPK経路のモデルについて示す。細胞内ではMAPK経路,CAMK経路 ,JAK/STAT経路,SMAD経路のように、連続的なリン酸化反応によって制御されて いるシグナル伝達経路が多く見られる。細胞内シグナル伝達において、反応の カスケードが果たす役割について調べるために、多段階のリン酸化反応で構成 されるシグナル伝達経路の数理モデルを構築したので報告する。
次にアポトソーム形成のモデルについて示す。細胞内のシグナルは様々なタ ンパク修飾反応によって制御されているが、オリゴマー化によってシグナルが 制御されるのは、アポトーシスシグナルのミトコンドリア経路に特異的に見ら れる現象である。モデルの解析により、オリゴマーによって制御されるシグナ ルの動態が明らかにされると考えられる。
最後にAPP代謝のモデルについて示す。APPはアルツハイマー病の原因 物質 であるアミロイドβペプチドの前駆物質である。APP代謝経路は神経伝達 物質 であるアセチルコリンのシグナルにより制御されている。ニューロンのシ グ ナル伝達とアミロイドβの産生モデルとの関係を明らかにするため、既知の APP分解反応の情報に基づくAPP代謝経路のモデルを構築したので報告する。