Herpes viridae, which includes important human pathogens such asHerpes simplex virus type 1(HSV-1), type 2, cytomegalovirus,Epstein-Barr virus, Human herpesvirus-6, 7 and 8, is the major group ofDNA virus. All genomic sequence of HSV-1 is reported in 1998. Thegenome of HSV-1 is approximately 152kbp in size. Total of 74 genesencoding distinct proteins have been identified. The genes of HSV-1are clssified into three groups, immediate early (IE), early (E) andlate genes (L) by the regulation of their expression. Immediate earlygenes are transcribed immdeiately after infection without new synthesisof other viral proteins. VP-16 within a tegument of infecting viralparticle are delivered to the host cell. VP-16 form thetranscriptional complex with host proteins, Oct-1 and HCF-1, on theimmediate early promoter. This transcriptional complex activates theexpression of immediate early gene. Immediate early gene productsregulate the expression of the early and late genes directly orindirectly. Early genes are involved in the DNA replication andnucleic acid metabolism. The remaining genes are classified as lategenes, and most of these are virion components such as capsid proteins,tegument proteins and envelop proteins. Transcription of IE genesresults in the cascade of gene transcription, in which early genes andlate genes are transcribed in an ordered temporal pattern. It is knownthat this genetic cascade plays a critical role in regulating the HSV-1replication. When HSV-1 infects human cells, it is able to enter twomodes of infection , lytic and latent. The lytic mode of HSV-1infection naturally occurs in epithelial cells. HSV-1 is acquiredearly in life from oral mucosa. Upon primary infection, HSV firstgrows lytically in the epithelial cells. Replication of HSV in theepithelial cells results in virus gaining access to sensory nerveterminals, followed by retrograde axonal transport to neuronal cellbodies where latency is established. The latent mode naturally occursin sensory neuron. Little is known of how the choice between lytic andlatent infection is made.We construct a mathematical model for HSV-1 reproduction. The featureof this model is that it is able to analyze the dynamics of viralmolecules in one cell. In this seminar, we will show the model andresults and disscuss the biological implications.
ヘルペスウイルス属は哺乳類に広く感染するDNAウイルスで、HSV-1, HSV-2, Epstein-Barr virus,Cytomegalo virus, Human herpes virus-6, 7,8など人の病原ウイルスとしてもよく知られたウイルスが属する。HSV-1は152kbpのdouble strandedDNAを持つDNAウイルスである。HSV-1の全ゲノム配列は1998年に報告されており、74個の蛋白質がコードされていることが知られている。HSVー1遺伝子は発現時期によってImmediate early gene (IE), Early gene (E), Late gene(L)の3つのグループに分類される。細胞内にウイルスが侵入すると30分以内にIEgeneの発現が開始される。ウイルス粒子内に含まれるVP-16蛋白質はホスト細胞のタンパク質Oct-1,HCF-1と転写複合体を形成する。この転写複合体によりIE gene promoterが活性化されるので、IEgeneの発現には新規のタンパク合成は必要とされない。IE gene遺伝子産物はウイルス遺伝子の転写を直接、間接に活性化し、earlygeneの発現が、続いてlate geneの発現が開始される。E geneの遺伝子産物は主にDNA polymerasesubunitと核酸代謝に関わる酵素で、ウイルス遺伝子の複製に関与している。一方、Lgene遺伝子産物はenvelopやcapsidなどウイルス粒子の外郭を構成する。このウイルス遺伝子カスケード(IE→E→L)はウイルス粒子複製を調節するのに重要な役割を果たしていることが知られている。HSV-1は初回感染では口腔粘膜から感染し、細胞内で増殖する。その後細胞を破壊して周囲へと拡がって行く。これが通常のlyticサイクルである。一方、軸索から逆行的に神経細胞に到達したHSV-1は潜伏期へ入る。潜伏期ではウイルス粒子の複製は停止してしまう。lyticサイクルと潜伏期を切替えるメカニズムはまだよく解かっていない。今回我々は、細胞内でのウイルス粒子の複製反応をモデル化したので報告する。既存の感染モデルと違い、一細胞内でのウイルス粒子の濃度変化を解析できるのがこのモデルの特徴である。本セミナーでは系の振舞や、各パラメータの依存性、パラメータの持つ生物学的意義などについてディスカッションする予定である。